编者按：近年来，合成致死作为一种独特的精准治疗策略，在治疗领域受到广泛关注。这一策略通过靶向肿瘤特异性基因间依赖关系，为克服治疗耐药性与\"不可成药\"靶点提供了重要突破口。作为全球医药创新的赋能平台，药明康德依托\"一体化、端到端\"的CRDMO赋能体系，持续协助全球合作伙伴推进包括癌症在内的各类疾病创新疗法研发，加速创新成果向临床获益转化。
PARP是一类关键的DNA修复酶，该家族共有17个成员。其中，PARP1是细胞内含量最丰富的核蛋白之一，承担了约90%的PARP酶活性。
当细胞内的DNA出现损伤时，PARP1蛋白会被迅速募集到损伤位点。它能够识别暴露的单链DNA，并通过被称为“聚腺苷二磷酸核糖化”（PAR）的修饰开启DNA损伤修复应答，为后续DNA修复因子的高效招募奠定了基础，因而是DNA损伤修复不可或缺的关键环节。
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在更宏观的DNA修复网络中，PARP1并非单兵作战，它与另一条重要的修复通路——同源重组修复（HR）协同作用。
BRCA1BRCA2基因是HR通路中的核心因子，它们不仅直接参与精确的DNA双链断裂修复，还在细胞DNA周期S期（合成期）负责保护复制叉结构的稳定。一旦BRCA1/2功能丧失，细胞基因组就会变得不稳定，风险随之增高。此时，肿瘤细胞为了生存，将更加依赖于PARP1介导的这类替代性修复途径。
在这样的背景下，PARP抑制剂的出现改变了DNA修复缺陷型癌症的治疗格局。对于携带BRCA1/2突变、同源重组修复功能受损的肿瘤细胞而言，PARP1介导的修复途径成为其赖以生存的“生命线”。
通过药物抑制PARP1活性，可进一步削弱肿瘤细胞的DNA修复能力，导致不可逆的基因组损伤积累。而正常细胞拥有完整的HR通路，受到的影响较小，从而实现了杀伤的选择性。基于这样的合成致死策略，PARP抑制剂已在临床上取得成功，成为DNA修复靶向治疗的重要里程碑。
目前，全球范围内已有7种PARP抑制剂获得批准上市，用于治疗携带
BRCA突变的相关肿瘤。不过与许多抗癌疗法类似，PARP抑制剂在初期带来显著疗效的同时，也面临着耐药问题：部分患者在治疗一段时间后仍出现疾病进展，限制了疗效的持久性。因此，深入揭示耐药产生的分子机制，并以此开发新型干预策略，已成为该领域亟待解决的关键课题。
为克服耐药难题，全球医药界正致力于开发具有新结构、新特性的PARP抑制剂。公开资料显示，目前全球有百余条针对PARP的研发管线处于活跃状态，其中数十条已进入临床阶段。
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近期一项研究报道了一类结构新颖的PARP抑制剂。细胞实验表明，该化合物能有效抑制PARP1酶活性，并具有良好的细胞渗透性。在10 μM浓度下，它能显著抑制PARP1功能，并对同源重组修复缺陷的癌细胞表现出选择性的生长抑制效果。这项研究为PARP抑制剂的研发创新提供了新的思路，也为应对癌症耐药挑战带来了潜在突破方向。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
随着相关机制研究的深入和更多候选分子的推进，PARP靶向治疗有望在未来为更多癌症患者带来崭新疗法。期待这些合成致死策略的发展将推动更多高效、精准的创新疗法从实验室走向临床，最终为更多癌症患者点亮治愈的希望。
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